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Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4730 (2022) Citar este artigo
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A ativação de nós de sinalização compensatória no câncer geralmente requer terapias combinadas que são frequentemente afetadas por toxicidades limitantes de dose. A absorção linfática intestinal do fármaco raramente é explorada, embora a toxicidade reduzida e os níveis sustentados do fármaco possam melhorar a biodisponibilidade sistêmica. Um potente inibidor de quinase multifuncional oralmente biodisponível (LP-182) é descrito com partição linfática intrínseca para o direcionamento combinado de vias de sinalização de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) sem toxicidade observável. Demonstramos seletividade e eficácia terapêutica através da redução da ativação da quinase a jusante, melhora dos fenótipos da doença e melhora da sobrevida em modelos animais de mielofibrose. Nossa caracterização adicional de propriedades sintéticas e físico-químicas para a absorção linfática de pequenas moléculas apoiará os avanços contínuos na terapia linfatrópica para alterar as trajetórias de doenças de uma miríade de indicações de doenças humanas.
Vias de sinalização aberrantes no câncer podem escapar da terapia por meio de resistência intrínseca ou mecanismos compensatórios que conduzem a um estado de resistência. A ativação da sinalização oncogênica de PI3K e MAPK inspirou o desenvolvimento de drogas direcionadas molecularmente, facilitando as estratégias de tratamento combinadas projetadas para superar tais adaptações devido à comunicação cruzada de sinalização e ativação de efetores downstream1,2,3. No entanto, os tratamentos que usam combinações de inibidores de quinase permanecem um desafio clínico, pois os ensaios têm lutado para criar um equilíbrio positivo entre ganhos na sobrevida, eficácia terapêutica e toxicidade limitante da dose4,5. Os inibidores de quinase multifuncionais de agente único podem fornecer taxas de dosagem consistentes e sinérgicas contra vários alvos simultaneamente, bloqueando assim as vias de sinalização oncogênica compensatória e minimizando a perspectiva de efeitos adversos6,7.
Evitar o metabolismo hepático de primeira passagem por sequestro e transporte através dos vasos linfáticos gastrointestinais tem potencial para melhorar a exposição ao medicamento, ao mesmo tempo em que reduz as toxicidades limitantes da dose frequentemente observadas em terapias combinadas8. Apesar das vantagens potenciais, esta via de administração de fármacos permaneceu pouco explorada pela indústria farmacêutica, provavelmente devido em parte à compreensão limitada em torno das propriedades químicas e farmacocinéticas necessárias para a absorção linfática, em vez da absorção venosa portal de pequenas moléculas. Exemplos anteriores de pequenas moléculas demonstradas para atingir a absorção linfática incluem vitaminas D3 e E, halofantrina e canabinóides sintéticos9,10,11,12,13,14. Embora conjugados anfifílicos ou macromoleculares e formulações de liberação controlada tenham sido avaliados para absorção linfática de cargas terapêuticas, esta estratégia resulta em uma maioria da composição molecular geral sendo terapeuticamente inerte15,16,17,18,19,20,21,22. Superar as barreiras químicas, físicas e biológicas da absorção linfática de pequenas moléculas diminuirá a escassez de futuros esforços de descoberta de drogas dirigidos linfaticamente.
Usando química medicinal sintética juntamente com estudos de ancoragem computacional, relatamos o desenvolvimento de um potente e seletivo inibidor de quinase multifuncional de molécula única oralmente biodisponível (LP-182) contra as vias de sinalização PI3K e MAPK. As qualidades físico-químicas únicas do LP-182 divergem de estudos anteriores em que a estrutura química em massa é terapeuticamente ativa, alcançando a absorção linfática após a administração oral. O sequestro de LP-182 no sistema linfático mesentérico resulta em níveis estendidos de drogas e metabólitos ativos na circulação sanguínea sistêmica, melhorando a biodisponibilidade geral e diminuindo a toxicidade observável. A eficácia pré-clínica de LP-182 no oncogene de leucemia mieloproliferativa (MPLW515L) modelo de camundongo de mielofibrose (MF)23, uma neoplasia hematológica com envolvimento acentuado de órgãos linfoides secundários, como o baço24, foi demonstrada pela melhora dos fenótipos de esplenomegalia e doença fibrótica , e maior sobrevida global. A mielofibrose surge predominantemente de mutações nas células-tronco hematopoiéticas e progenitoras (HSPCs) que ativam a Janus quinase 2 (JAK2), e a resistência aos inibidores JAK2 padrão (Ruxolitinib, Fedratinib) foi demonstrada como consequência da ativação concomitante de PI3K compensatório e sinalização de sobrevivência MAPK25,26,27. O tratamento oral de camundongos MPLW515L com LP-182 também resultou na renormalização das populações de células sanguíneas e na atenuação da atividade de sinalização da proteína quinase B (PKB/AKT) e da proteína quinase regulada por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2) na medula óssea e esplenócitos isolados. A demonstração adicional de um esquema sintético para gerar classes de inibidores de quinase multi-alvo linfáticos e a caracterização de características físico-químicas centrais para a absorção linfática fornecem um caminho para avançar na aplicação de terapias linfáticas de moléculas pequenas no tratamento de doenças humanas.
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